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噬菌体有望成为对抗耐药性细菌的新武器

噬菌体有望成为对抗耐药性细菌的新武器

【摘要】:
噬菌体(becteriophage,phage)是能感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称,随着细菌进化了亿万年,是细菌的天敌。

  噬菌体(becteriophage,phage)是能感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称,随着细菌进化了亿万年,是细菌的天敌。噬菌体可存在于多种生态环境中,种类繁多,数量多达1031,约为细菌数量的10倍。
  噬菌体可分为烈性噬菌体和温和噬菌体(也叫溶原性噬菌体)。烈性噬菌体是指凡在短时间内能连续完成噬菌体裂解周期而实现其繁殖的噬菌体。烈性噬菌体进入菌体后就改变了宿主的性质,使之成为制造噬菌体的工厂,大量产生新的噬菌体,并通过释放裂解酶导致菌体裂解死亡,同时释放出大量的新噬菌体去感染更多的宿主菌。
  温和噬菌体是指凡吸附并侵入细胞后,噬菌体的DNA只整合在宿主的核染色体组上,并可长期随宿主 DNA 的复制而进行同步复制,在一般情况下不进行增殖和引起宿主细胞裂解的噬菌体。目前具有抗感染实用价值的噬菌体均属于烈性噬菌体。温和噬菌体不能杀灭细菌,相反地,可能会起到帮助耐药基因传递的作用。
  独特的杀菌机制
  每种噬菌体通过对细菌表面的特定受体进行识别,特异性地分辨出所针对的细菌类别,对其进行侵袭(包括烈性噬菌体和温和噬菌体)及杀伤(仅指烈性噬菌体)。
  烈性噬菌体的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、装配、裂解(通过产生裂解酶来实现)等五个环节(见下图),实现自身的复制和对目标细菌的裂解。噬菌体裂解细菌的过程十分高效,据研究,从一个噬菌体开始,在经过4个裂解周期后,能裂解多达数十亿个宿主细菌。

噬菌体侵染细胞
  细菌固然有可能产生对噬菌体的抵抗性,但这些抵抗性在机制上与传统抗生素的耐药性完全不同,——一般而言,细菌有可能通过Crispr/Cas9等途径排除噬菌体的基因,或者改变表面受体的类型使噬菌体无法识别等机制产生对噬菌体的抵抗性——因此,噬菌体与抗生素两者无交叉耐药。
  此外,噬菌体对不带有所针对受体的细菌类别及真核细胞没有伤害,对人体细胞具有高度的安全性。
  悠长的应用历史
  从首次发现到现在,噬菌体的研究和应用已经经历了上百年的历史。噬菌体的发现可追溯到1896年,英国细菌学家Hankin在印度的河流中发现了有抗菌活性的物质。这种物质是可过滤的、热不稳定的,并发现它限制了霍乱病的流行。
  1915年,英国微生物学家Frederick Twort报道,在研究牛痘病毒时,发现存在某种物质,能通过微孔滤器并摧毁培养的细菌。他用简短的笔记的形式公布了这一发现,但是在当时并没有引起人们的重视。
  随后在1917年,加拿大的Félix d'Herelle在法国巴斯德研究所中又独立地发现痢疾杆菌噬菌体。随后d'Hérelle进行了大量的研究,同时尝试利用噬菌体治疗人体细菌感染,取得了很大的成就,多次获得诺贝尔奖提名(但最终未获奖)。
  步入20世纪20年代,人们开始积极使用噬菌体治疗各类细菌性感染。尽管当时人们对噬菌体的杀菌机制并不了解,仍然取得了一定的成功。20世纪40年代是噬菌体研究的重要时期,这个时期主要关注噬菌体的吸附、侵入、复制、组装、释放这一系列由亲代到子代的生命周期的研究,人们对噬菌体的杀菌机制逐渐有了深入的了解。
  然而,青霉素在二战期间的发现和临床应用,改变了人类对抗细菌的历史进程。在当时,抗生素治疗不仅有效性突出,其广谱性也使人们在用药前无需做严格的菌种鉴定。抗生素的这些优点使它迅速占据了抗菌舞台的中心,使得西方科学家们逐渐丧失了使用和研究噬菌体的兴趣。
  而相反的,由于隔离于西方抗菌素技术的发展,俄罗斯科学家们持续发展噬菌体疗法。在二战期间,苏联主要使用噬菌体治疗士兵的多种细菌性疾病,如痢疾及坏疽。2012年出版的一本专着《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆盖了相关文献。
  延续到了今天,在许多东欧国家仍有比较广泛地使用噬菌体,例如格鲁吉亚等国还有主要的噬菌体治疗研究所。
  抗生素自研发以来,一直被认为是预防和治疗细菌病的有力武器。但是近年来,由于对抗生素的使用缺乏管制,药物大量滥用,致使多种致病菌产生耐药性,药物的治疗效果显着下降。并且由于细菌耐药基因的相互传递,耐药菌的耐药谱也在不断的扩大,出现了多重耐药菌甚至超级细菌。
  与此同时,如前所述,新型抗生素数量的显着下降,也令人们的抗菌武器库捉襟见肘,助长了耐药性细菌感染的威胁。除此以外,人们也发现抗生素的使用有可能造成肠道菌群紊乱,引发炎症性肠病和艰难梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。
  在这种情况下,噬菌体作为治疗细菌感染的手段,重新引起了西方科学家的关注和积极探索,一些噬菌体的成功临床应用个案被陆续报导。
  例如2012年,美国康涅狄格州报导了一起利用噬菌体治愈顽固性胸腔感染的例子。2016年,加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)报道了一起利用噬菌体治愈鲍曼不动杆菌感染者的例子,且随后同一团队还陆续治愈了5个感染患者。这些案例取得的积极结果,增强了人们对噬菌体疗法的信心和期望。
  不可忽视的是,在这五六十年间,多种学科和工程技术均取得了长足的发展,人们对噬菌体的治疗机制有了清晰的了解,并克服了噬菌体表征、生产、质控、保存方面的一系列挑战,这些都为噬菌体在医疗领域的标准化使用奠定了良好的基础。
  额外值得一提的是,即使在美国,噬菌体用于食品处理也已经有十多年的历史,主要用于李斯特菌等致病菌的杀灭,具有效力高、无残留等突出优点,其安全性得到了长时间使用的验证。

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