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利用噬菌体对抗生物膜

利用噬菌体对抗生物膜

【摘要】:
噬菌体是细菌的天敌,有其独特的杀菌机制。细菌不断演化和适应来自噬菌体的威胁,噬菌体也在不断进化和调整以应对细菌。

  生物膜是细菌用来保护自身免受威胁的一种适应性机制。由于生物膜保护细菌,并且是对抗生素和杀生物剂产生抗性的根本原因,因此这种机制已成为一个严重的问题。据估计,如果不控制抗生素耐药性,每年至少有1000万人死亡。
  噬菌体是细菌的天敌,有其独特的杀菌机制。细菌不断演化和适应来自噬菌体的威胁,噬菌体也在不断进化和调整以应对细菌。

噬菌体与生物膜
  实验中,生物膜能够将抗生素活性抑制高达100倍,降低细菌对抗生素的实际敏感性,从而在临床抗生素治疗中产生细菌(通过生物膜)耐受抗生素的现象。最近的研究已经使科学家能够追踪细菌抗药性和细菌生物膜的形成历史,可追溯到350至5亿年前。但是,青霉素应用以来对抗生素的滥用使细菌必须调整和加速生物膜的形成,导致我们每年面临抗生素耐药导致的死亡人数将超过由糖尿病和癌症造成的死亡人数之和。
  1、生物膜的结构和形成
  生物膜结构由细菌细胞外基质组成,主要成分是细胞外聚合物(EPS)。EPS包含多糖、蛋白质、脂质、DNA和其他生物大分子。生物膜的大小、形状和组成可对应环境条件而变化,从而保障细菌的生存和代谢活性。
  当今先进的成像技术表明,生物膜具有水通道及用于营养物质和代谢废物交换的小孔。外基质对细菌在不利环境中的生存至关重要,因为它可以作为抵抗天敌和宿主免疫攻击的保护性屏障。
  生物膜的主要内容物是水(90%-97%)、聚集的细胞和持续性细胞(persistent cells)。持续性细胞或生长缓慢的细胞对抗生素耐受,有助于生物膜的生长或再生。生物膜内细菌的紧密接触有利于基因水平转移,从而允许遗传抗性的传递。生物膜复合物整体上起着一个社区的作用,其中的居民通过发送称为群体感应分子的化学信号进行交流。基因测序已发现了一个名叫环鸟苷单磷酸酯(cGMP)的第二信使分子,负责生物膜的形成。
  2、噬菌体与生物膜
  噬菌体的使命是控制环境中细菌的数量。因此,噬菌体具有进化并适应细菌对抗机制的能力。细菌对抗噬菌体的主要防御措施有2种:一是改变噬菌体受体以阻止其进入,二是通过CRISPR及其相关的Cas 9蛋白来增强对噬菌体的免疫力。细菌和噬菌体的拮抗进化使它们的互作方式不断发展。噬菌体可以通过多种方式穿过生物膜并达到其靶标。
  增殖(Amplification)
  少部分噬菌体通过裂解性感染杀死细菌并大量增殖;而大多数噬菌体与宿主细菌达到一个平衡状态,即细菌数量超标触发噬菌体杀菌从而降低细菌数量。这种方式可称为“主动渗透”,噬菌体通过裂解作用在生物膜内扩散并减少了细菌数量。
  降解生物膜(EPS degradation)
  噬菌体可以使用3种酶来影响和破坏生物膜:水解生物膜中细胞外聚合物(EPS)的酶,破坏细菌细胞膜的酶和破坏细菌细胞壁的酶。EPS水解酶会瓦解生物膜,使噬菌体进入其中杀死包裹在内的细菌。
  解聚酶(Depolymerizing enzymes)
  一些噬菌体具有诱导解聚酶表达的能力。尚不清楚该酶的诱导是由细菌中的噬菌体引起还是由细菌自身的生存逃逸反应引起。相关的应答基因尚未找到。
  攻击持续性细胞(Attacking persistent cells)
  与抗生素不同,噬菌体可以攻击和感染持久性细胞,就像靶向正常细菌一样。分析表明,持久性细菌一旦从缓慢的生长被激活为正常的生长速度,它们就会成为噬菌体的靶标,而正常生长速度是它们在形成生物膜或再生生物膜时所使用的状态。
  3、针对生物膜的噬菌体疗法
  目前,由于天然噬菌体不断变化和进化的特性,不太适合为其申请专利。医疗专利是针对市场竞争的法律保护,由政府将其授予独特医疗项目或工艺的发明人。噬菌体是最丰富的生命形式,在地球生物圈中大约存在10^31种,迄今估计成千上万已经测序。
  在某些国家/地区,制造商将目光投向了难以申请专利但有临床治疗潜力的裂解性噬菌体并进行人工改造,也有机构正在研发可以获得专利的噬菌体产物,以对抗生物膜。
  基因改造噬菌体(Genetically modified phages)
  噬菌体的生物技术应用包括通过使用单链DNA的丝状非裂解性噬菌体对噬菌体进行基因修饰,以提高噬菌体的杀菌活性。
  “抗生酶”(Enzybiotics)
  “抗生酶”是噬菌体编码的溶菌酶,含有穿孔和赖氨酸基因,能作为生物防治剂。
  4、噬菌体联合治疗
  噬菌体与抗生素联合效应被认为在未来的治疗中具有巨大潜力。另一种治疗组合,使用多糖裂解酶和DNA水解酶破坏生物膜基质,从而与噬菌体联合治疗。在兔耳感染模型中,使用噬菌体物理清洁伤口被证实是有效的。另一项研究发现噬菌体在生物膜被破坏组的杀菌效果显着优于生物膜完好组,提出在噬菌体治疗前先破坏生物膜。
  5、噬菌体用于生物防治
  噬菌体具有控制细菌种群的机制。在急性感染的情况下,相较于多次给药,低剂量的噬菌体产生更积极的结果,这将是应对慢性感染的有效方法。而且,噬菌体不仅起到抗菌剂的作用,对整个系统具有免疫调节作用。(资料来源于网络)

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