抗生素会拖噬菌体的“后腿”吗？

2021年9月7日在 PHAVES系列研讨会中，德国Forschungszentrum Jülich（尤里希研究中心）的博士生Aël Hardy 谈到了他对氨基糖苷类抗生素抑制噬菌体感染的研究。
背景
氨基糖苷类抗生素（AGs）是从革兰氏阳性菌属链霉菌中提取出的，由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。根据来源可分为：天然氨基糖苷类（如由链霉菌属培养液中提取获得的链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素等，由小单孢菌属培养液中提取获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星等），半合成氨基糖苷类（阿米卡星、奈替米星等）。今天广泛使用的一种抗生素——链霉素，是第一个分离的氨基糖苷类抗生素。
2018年研究人员使用具有抗链霉素活性的菌株分离出五种不同的噬菌体，之前的报告和观察表明氨基糖苷类抗生素可能抑制噬菌体感染。
氨基糖苷类可以抑制一系列噬菌体感染
为了确定氨基糖苷类抗生素和噬菌体之间的相互作用，分别在使用和不使用不同氨基糖苷类抗生素的情况下，用噬菌体侵染对氨基糖苷类抗生素具有抗性的细菌菌株。结果显示：在不使用氨基糖苷类抗生素的情况下，能够观察到噬菌斑的形成；而在使用氨基糖苷类抗生素的情况下，未观察到噬菌斑的形成，这表明氨基糖苷类抗生素抑制噬菌体感染。
研究者使用多种宿主菌和多种噬菌体进行重复实验，观察到类似的结果，这表明氨基糖苷类抗生素在广泛的宿主（革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌）中抑制噬菌体感染。
研究者使用液体培养法也进行了重复实验，发现当噬菌体感染宿主菌时，细菌菌液浓度会大大降低。但当加入氨基糖苷类抗生素后，细菌生长曲线恢复正常，细菌菌液浓度增加。
安普霉素通过阻止噬菌体基因组的复制和转录发挥作用
安普霉素是一类氨基糖苷类抗生素，可完全抑制链霉菌噬菌体感染。研究者将生产安普霉素用过的废料加入到噬菌体中，废料与纯化后的安普霉素具有相同的抑制噬菌体感染的效果。为了进一步确定噬菌体生命周期的哪个步骤被安普霉素抑制，研究者又进行了以下实验。
钾流出试验：观察安普霉素是否影响噬菌体 DNA 的注入。实验发现安普霉素对噬菌体吸附或 DNA 注入没有影响。
qPCR验证：使用qPCR能够测量细胞内噬菌体DNA浓度随培养时间的变化，观察安普霉素是否影响噬菌体复制。实验发现噬菌体DNA浓度随着培养时间增加呈指数增长，但当添加安普霉素时，噬菌体DNA浓度增加得更早，增加的程度较小。
测序+转录组学：在噬菌体感染期间，研究者还使用全基因组测序来观察转录组学变化。结果显示对照组和安普霉素组之间的转录读数存在显着差异。这些实验使研究人员确定安普霉素阻止了噬菌体基因组的复制和转录，荧光实验观察到的结果进一步支持了这一点。
结论：氨基糖苷类抗生素通过直接影响噬菌体的生命周期而不是它的其他抗菌活性来抑制噬菌体感染。
展望
氨基糖苷类抗生素只是最近发现的一种抗噬菌体分子，未来的工作应该探索更多的抗噬菌体分子，因为这些分子可能对噬菌体治疗产生负面影响。
在拟定使用噬菌体和抗生素共同抗感染治疗时，应测定所使用的噬菌体对氨基糖苷类抗生素的敏感性。（文章来源：上海噬菌体与耐药研究所）