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禁抗令来了!抗生素的替代产品有哪些?

禁抗令来了!抗生素的替代产品有哪些?

【摘要】:
抗生素耐药的普遍化使有效替代药物的研究成为学术与产业热点。以下是一些有希望的抗生素替代方法与潜在产品。
  抗生素耐药的普遍化使有效替代药物的研究成为学术与产业热点。以下是一些有希望的抗生素替代方法与潜在产品。
  1)抗菌肽:是由宿主产生的一类能够抵抗外界病原体感染的内源性小分子多肽,广泛存在于各种生物体内。它与传统抗生素的作用机制不同,故细菌不易对它产生耐药性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余种,并且不断有新发现的抗菌肽被补充到抗菌肽数据库中。由于从动植物中分离和化学合成抗菌肽成本高昂,主要通过蛋白重组和发酵工艺规模化生产抗菌肽。通过对抗菌肽分子的有效改造,能够提升其抗菌效力。
  2)噬菌体在所有抗生素替代品中,噬菌体(即攻击细菌的病毒)在临床上使用时间最久。与抗生素相比噬菌体有很多优势:每一种噬菌体只攻击一种类型的细菌,因此噬菌体治疗不会损伤机体内无害的细菌。另外,自然界为人们提供了用之不竭的噬菌体资源,在细菌出现抗性时很容易找到替代品。
  3)群体感应及生物被膜抑制剂:在自然界中,很大一部分的微生物以生物膜的形式生存,使其可以抵抗抗生素以及人体免疫系统的清除。群体感应是指细菌能自发产生、释放一些特定的信号分子,并能感知其浓度变化,调节微生物的群体行为。任何能阻断病原菌对信号分子感应的方式都可以减弱细菌的致病力。相对于传统抗生素而言,群体感应抑制剂不会对细菌产生强烈的生存压力,避免耐药菌株的产生,因此这类化合物具有巨大的开发价值。
  4)抗体:通过免疫刺激和被动免疫应答,可以获得具有预防、治疗效应的特异性抗体。其中卵黄抗体(IgY)更具商业优势,IgY能抵抗幼龄动物肠道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化,故常在幼畜饲料或添加剂中加入一定量的针对某种特定疾病的IgY,以使其获得有效的被动免疫。此前认为因技术与成本障碍难以在兽医临床上推广的基因工程抗体现在也在兽医上逐渐看到应用前景。例如可借鉴转基因技术,可将抗体基因导入到饲料中,起到防病治病的作用。
  5)天然产物/中草药:中草药是天然物质,通常具有低毒、无抗药性、功能性强、经济实用等特点,在杀菌抑菌的同时往往兼具促生长、提高饲料转化率、抗病毒、增强免疫力、抗应激等功能。兽医临床上使用的中草药(或相应的饲料添加剂)或具有直接的抑菌杀菌作用、或通过抑制细菌的毒力因子从而降低细菌的危害、或通过改善、提高机体免疫系统功能而起到间接抗菌作用、或上述方式兼而有之。
  6)菌影:是革兰阴性菌被噬菌体的裂解基因裂解后形成的完整细菌空壳,不含有胞浆成分,但仍保持细菌细胞形态、黏附性、细菌表面抗原性等特性。与传统的灭活苗相比,其具有菌体表面抗原决定簇并保留天然构象,可同时刺激机体产生体液免疫和细胞免疫,免疫原性优于灭活苗。同时,菌影又可作为亚单位疫苗和核酸疫苗的理想载体,用于构建细菌多价或多联疫苗。
  7)微生态制剂:可促进肠道正常微生物菌群生长繁殖、抑制致病菌生长繁殖,从而达到调节肠道免疫和促进动物生长的作用。微生态制剂虽然能部分替代抗生素,但目前微生态制剂与抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生态制剂的基础上,也可考虑通过基因改造等方式,通过对一些优势菌种的遗传改造,导入优势基因如必须氨基酸合成酶基因、疫苗基因等,让微生态制剂在肠道内产生必需氨基酸或某些传染病病原的免疫保护蛋白,从而刺激机体对病原菌或其他病原产生保护性免疫反应,避免额外的疫苗注射过程。
  8)饲用酶制剂:其具有直接分解营养物质、提高饲料利用率、改善消化机能、激活内源酶分泌和提高消化酶浓度的作用,可代替抗生素的促生长作用。类似功能的抗生素替代物还有合生元(素)、有机酸制剂、化学益生素(寡糖)和益生素制剂及其发酵饲料等。
  9)开发新型抗生素:采用新型手段从微生物,尤其是从极端微生物环境下的生物资源入手,寻找新型抗生素。现已开发出的新型杂合抗生素即通过激活放线菌沉默基因生产新的抗生素。或利用现代化学与合成技术,在原有的抗生素基础上进行结构改造或人工模拟合成新的半合成抗生素。
  10)开发抗生素新剂型:老药新用,通过剂型和给药方式的改良、优化,有助于提高抗生素的使用效果、降低药物残留的风险。取决于兽医现实需求,可以积极开发靶向制剂、局部给药制剂和纳米药物制剂等新剂型。
  尽管有多种抗生素替代策略,现仍多处于研发阶段,上市使用的产品较少,同时考虑到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽养殖者的利益,并不宜全面禁止使用抗生素。目前应重视谨慎合理的抗生素使用原则、科学使用抗生素替代以及还原动物肠道微生态平衡。不同的抗菌策略之间并不必然是互相排斥、竞争的关系,可以形成互为补充的抗菌“组合拳”。
  瑞科盟联合山东省农业科学院、英国莱斯特大学、中国海洋大学组成了专业研发团队,并设立中欧兽医药敏试验合作实验室、中英噬菌体合作研发实验室,在动保、植保、水产、食品领域,齐头并进,研发噬菌体新型抗菌剂!目前,在兽用噬菌体领域,已研发出诸多有效产品。

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