噬菌体抗性机制综述

借助噬菌体对细菌天然的杀伤力，科学家们在1919年首次使用噬菌体治疗细菌感染。不过由于抗生素的迅速发展以及它们曾经看似治疗细菌感染无往不利的能力，噬菌体疗法在很大程度上被忽视了，所以其的发展在西方世界也一直停滞不前。然而，随着细菌通过快速进化获得抗生素耐药性的发现，科学家们的目光再次转移到了噬菌体治疗上。尽管噬菌体一直是杀死细菌的天敌，但在与噬菌体抗争的漫长历史中，细菌已经与噬菌体形成了共同进化的关系。它们已经获得了许多针对噬菌体感染的抗性机制。因此，笔者认为如果想要长期使用噬菌体疗法的话，我们对噬菌体抗性机制大量的研究是势在必行的。
1、细菌防止噬菌体吸附  
细菌针对噬菌体形成的第一道屏障是防止噬菌体吸附。为了让噬菌体感染细菌，它们必须先通过识别特定的噬菌体受体来成功地结合细菌。另一方面，细菌已经进化出许多防御机制，通过掩盖其噬菌体受体、产生细胞外基质和具有针对噬菌体的竞争性抑制剂来阻止这一初始步骤。表1包括使用这些策略防止噬菌体吸附的细菌的具体示例。

2、超感染排除 (Sie) 系统抵抗噬菌体 DNA  
在噬菌体成功结合宿主后诱导细胞裂解和杀死细菌之前的另一个步骤是将它们的 DNA 插入宿主中。然而，当有些细菌未能阻止最初的结合过程时，它们形成了针对噬菌体的二级防御机制。细菌开发了超感染排除 (Sie) 系统，该系统实际上通常起源于原噬菌体，以阻止噬菌体 DNA 进入细菌。由于 Sie 系统是由先前的噬菌体感染诱导的，因此它更像是噬菌体与噬菌体的相互作用，而不是噬菌体与宿主的相互作用。表2包括细菌用来防止噬菌体注入遗传物质的 Sie 系统的具体示例。

3、细菌进化出噬菌体流产感染（Abi）系统  
虽然初级和次级噬菌体抗性机制已经可以保护细菌免受许多噬菌体感染，但细菌采用了更多的方式来保护自己。即使在被注射了噬菌体 DNA 后，细菌仍可修饰插入的 DNA，降低其效果或使其完全无效。限制性修饰 (R-M) 系统和 CRISPR-Cas 系统就是这种策略的例子。R-M 系统由至少四组异质蛋白质组成。他们使用限制性内切酶快速降解或偶尔甲基化注入的未甲基化噬菌体 DNA。细菌的 CRISPR-Cas 系统被认为可以靶向外源核酸，即这种情况下的噬菌体 DNA，但其分子机制尚不完全清楚。即使在未能修改注入的噬菌体 DNA 之后，细菌也有一个最后的手段来保护自己免受噬菌体繁殖的广泛根除，这是通过流产感染 (Abi) 系统完成的。Abi 系统诱导受感染的细胞死亡。该系统由各种异源蛋白质组成，它们通常针对噬菌体增殖过程，如复制、转录或翻译。表3包括 Abi 系统的示例。

虽然已经证明噬菌体可以有效地精确治疗细菌感染，但研究领域应该意识到细菌中噬菌体耐药性的出现。尽管如此，与目前临床领域正在经历的紧迫的抗生素耐药性危机相比，噬菌体耐药性的问题并不那么严重，因为在噬菌体和细菌分别共同进化的捕食者-猎物关系中，噬菌体也开发了许多方法来规避噬菌体抗性机制。然而，如果研究人员更积极的通过分子或基因工程去开发针对噬菌体抗性的反机制，则噬菌体治疗的疗效很可能会进一步提高。（作者：杨骐懋 文章来源：上海噬菌体与耐药研究所）